Precedentes
El sistema inmunitario es el sistema de defensa del cuerpo contra organismos infecciosos y otros agentes invasores. Sin embargo, también es responsable del rechazo a trasplantes o las enfermedades autoinmunes, en los que se desarrolla una respuesta exacerbada frente al órgano trasplantado o las células del propio organismo.
En el contexto del trasplante, la respuesta inmune del receptor frente al órgano trasplantado puede poner en peligro la viabilidad del injerto y la vida del paciente. Existen más de 80 tipos de enfermedades autoinmunes, entre las que se encuentran patologías tan prevalentes como la diabetes tipo 1, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, psoriasis y esclerosis múltiple, cuya patogénesis tiene como denominador común una respuesta inmune errónea frente a las células sanas del propio paciente.
Los fármacos inmunosupresores han hecho posible la práctica del trasplante y la disminución de las respuestas autoinmunes, pero su eficacia es parcial y siguen produciendo efectos secundarios que son determinantes en la evolución clínica del paciente. Debido a que la mayoría de estos fármacos actúan de forma no selectiva, todo el sistema inmune es reprimido, perdiendo la capacidad de defender al huésped frente a infecciones o el desarrollo de tumores, o produciendo daños vasculares que provocan el fallo del órgano trasplantado.
Un sentimiento extendido entre la comunidad científica es que tan sólo re-educando las respuestas inmunológicas será posible un restablecimiento de la adecuada homeostasis inmune, que disminuya las respuestas inmunológicas indeseadas sin detrimento de la integridad funcional del sistema inmune.
En este sentido, la alternativa más estudiada y prometedora hasta el momento son las células T reguladoras (Treg), un subtipo de linfocitos CD4+ con función supresora que ya está siendo empleado como terapia celular en humanos en numerosos escenarios clínicos. La estrategia actual de terapia con Treg que emplean prácticamente todos los estudios consiste en la purificación de las Treg a partir de sangre del paciente, la expansión de estas Treg ex vivo para obtener un número adecuado de células, y la transferencia de las Treg obtenidas al propio paciente (infusión autóloga). Hasta la fecha, los resultados clínicos no han sido del todo alentadores, presentando un bajo/corto efecto terapéutico.
¿En qué consiste el proyecto?
Para superar estas barreras nuestro grupo ha desarrollado el proyecto THYTECH, que puede establecer un nuevo paradigma en la inducción de tolerancia inmunológica.
El objetivo es conseguir que la inducción de tolerancia mediante terapia con Treg se convierta en una realidad factible y exitosa.
Nuestra estrategia presenta como principal elemento innovador que empleamos una fuente de Treg alternativa a la sangre periférica, el timo, ya que la baja cantidad de Treg en circulación es la mayor dificultad a la que se enfrentan los ensayos en curso.
Resultados
Los resultados obtenidos hasta la fecha se podrían clasificar en tres bloques:
Obtención de producto Treg de alta calidad (Patente PCT/EP2019/055221):
A partir del tejido tímico, que es el órgano donde se originan las Treg y que es descartado habitualmente en el transcurso de intervenciones de cirugía cardiaca en niños, obtenemos cantidades masivas y de altísima pureza (>95%) de Treg derivadas de tejido tímico (thyTreg) policlonales, con alta capacidad supresora y aptas para uso terapéutico en humanos (procedimiento GMP).
La realización Ensayo Clínico Fase I/IIa en niños trasplantados de corazón:
En 2020 hemos iniciado un ensayo clínico pionero en el mundo (Nº EudraCT 2018-003574-28; NCT04924491) en el que estamos evaluando la seguridad y eficacia de la terapia con thyTreg autólogas en niños trasplantados de corazón.
Avances en su uso alogénico:
La gran cantidad de células thyTreg (miles de millones) que obtenemos con nuestro protocolo abre las puertas a desarrollar y explotar el uso alógenico de las células thyTreg, ya que constituyen un arsenal terapéutico con infinitas posibilidades, que podría revolucionar el tratamiento y el manejo del rechazo a trasplante, enfermedad de injerto contra receptor (EICR), procesos autoinmunes o enfermedades asociadas al síndrome de liberación de citoquinas (característica clínica de los pacientes COVID-19 severos). Tras realizar los estudios preclínicos demostrando la factibilidad del uso alogénico, estamos realizando los preparativos para comenzar ensayos clínicos en pacientes COVID-19 severos (Nº EudraCT: 2021-003240-25).
Publicaciones
The Presence of a Marked Imbalance Between Regulatory T Cells and Effector T Cells Reveals That Tolerance Mechanisms Could Be Compromised in Heart Transplant Children. Bernaldo-de-Quirós E, López-Abente J, Camino M, Gil N, Panadero E, López-Esteban R, Martínez-Bonet M, Pion M, Correa-Rocha R. Transplant Direct. 2021 2021 Apr 23;7(5):e693- Bernaldo-de-Quirós E, Pion M, Martínez-Bonet M, Correa-Rocha R. A New Generation of Cell Therapies Employing Regulatory T Cells (Treg) to Induce Immune Tolerance in Pediatric Transplantation. Front Pediatr. 2022 May 11;10:862807. doi: 10.3389/fped.2022.862807. PMID: 35633970; PMCID: PMC9130702.
- Bernaldo-de-Quirós E, Cózar B, López-Esteban R, Clemente M, Gil-Jaurena JM, Pardo C, Pita A, Pérez-Caballero R, Camino M, Gil N, Fernández-Santos ME, Suarez S, Pion M, Martínez-Bonet M, Correa-Rocha R. A Novel GMP Protocol to Produce High-Quality Treg Cells From the Pediatric Thymic Tissue to Be Employed as Cellular Therapy. Front Immunol. 2022 May 16;13:893576. doi: 10.3389/fimmu.2022.893576. PMID: 35651624; PMCID: PMC9148974.
Investigadores que participan
- Esther Bernaldo de Quirós, Laboratorio de Inmuno-Regulación. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IiSGM).
- Beatriz Cózar, Laboratorio de Inmuno-Regulación. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IiSGM).
- Rocío López, Laboratorio de Inmuno-Regulación. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IiSGM).
- Diana Hernández Flórez, Laboratorio de Inmuno-Regulación. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IiSGM).
- María Abad, Laboratorio de Inmuno-Regulación. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IiSGM).
- Sergio Checa, Laboratorio de Inmuno-Regulación. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IiSGM).
- Marta Martínez Bonet, Laboratorio de Inmuno-Regulación. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IiSGM).
- Marjorie Pion, Laboratorio de Inmuno-Regulación. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IiSGM).
- Rafael Correa, Laboratorio de Inmuno-Regulación. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IiSGM).
Noticias en medios
Tratamiento pionero contra el rechazo de los órganos trasplantados.
Para ver la repercusión completa en medios : Enlace
Irene, la primera bebé trasplantada del mundo en recibir un tratamiento celular producido a partir de un órgano que hasta ahora se desechaba.
Para ver la repercusión completa en medios : El País
