Sergio Gil Manso, Jorge Gallego Valle, Esther Bernaldo de Quiros, Rocio Lopez Esteban, Juan Miguel Gil Jaurena, Ana Pita, Rafael Correa Rocha, Marjorie Pion.
CARACTERIZACIÓN Y FUNCIONALIDAD DE TIMOCITOS HUMANOS MODIFICADOS GENÉTICAMENTE PARA EXPRESAR FOXP3 MEDIANTE LENTIVECTORES.
Las enfermedades autoinmunes y el rechazo de trasplantes son patologías asociadas a una desregulación o respuesta indeseada del sistema inmune frente a antígenos propios o del órgano trasplantado.
Las células T reguladoras (Treg), caracterizadas por la expresión del factor de transcripción FOXP3, constituyen el principal mecanismo de tolerancia periférica y son células encargadas de normalizar esta desregulación y recuperar la homeostasis inmune gracias a su capacidad de suprimir respuestas inmunes descontroladas.
Sin embargo, su aplicación en ensayos clínicos es limitada dada la dificultad de obtener un número suficiente de Treg funcionales a partir de sangre periférica y por la variabilidad de su capacidad supresora.
Las Treg, al igual que los demás linfocitos T se generan en el timo a partir de timocitos, desde el cual salen a periferia.
Se ha demostrado que las células T CD4+ de periferia pueden convertirse en células Treg induciendo la expresión de FOXP3.
Considerando la altísima cantidad de timocitos presentes en el timo, el objetivo de este trabajo fue generar células con fenotipo y función de Treg a partir de timocitos mediante su modificación genética.
Para ello se han utilizado lentivectores que codifican para el factor de transcripción FOXP3, bajo la hipótesis de que los timocitos CD4+ transducidos con FOXP3 se pudieran convertir en células con fenotipo y capacidad reguladora comparable a las Treg de periferia.
En primer lugar, hemos demostrado que los timocitos son células que pueden ser fácilmente transducidas y expresar el FOXP3 exógeno. Sin embargo, esta expresión no fue suficiente para dotar a los timocitos CD4+ de un perfil supresor igual a las Treg naturales, aunque presentan cierta capacidad supresora.
Además, demostramos una correlación entre frecuencia de expresión del CTLA-4 y la adquisición de capacidad supresora demostrando que son necesarios otros factores o señales adicionales, además de FOXP3, para que los timocitos adquieran un fenotipo de Treg.
